眼科局部用药的眼表毒性
潘海涛 潘开明 冯佩诗
( 江苏沭阳眼科医院)
摘要：眼科局部用药在临床上是必不可少的本文针对临床常用的妥布霉素、庆大霉素、喹诺酮类、抗真菌类、抗青光眼类、糖皮质激素类、非甾体抗炎药、局部麻醉药、眼药水中的防腐剂等九类药物对眼部的毒副作用及临床表现进行阐述,目的仅在于更好的、更安全的、更合理的使用，以便达到既能治愈疾病的目的又能避免毒副作用带来不必要的损害。
关键词：眼部局部用药 眼部毒副作用
眼科临床上，往往某些眼病，特别是眼表疾病，及其00眼病需较长时间使用滴眼剂药物（常用为眼药水、眼药膏及眼用激素药）。即使某些疾病不需要长期用药，只需短暂用药。都会或多或少导致眼表的毒性反应。由于药物的种类不一，作用不同，从而产生的毒性反应表现亦不尽相同。特别实是在治疗原发病的过程中出现的眼表毒性表现，更需慎重分析、研究、鉴别，以免延误病情，造成不良后果，评价滴眼剂的疗效应首先考虑到该药能否通过眼部屏障而到达病变的部位，角结膜是眼睛的第一道防线，也是应用滴眼剂的必然途径。药物进入眼内的主要途径是经角膜转运，角膜的上皮和内皮均具有丰富的类脂类，而基质层类脂类贫乏，为水溶性的。因此同时均具有水溶性及脂溶性的药物更易穿透角膜，迅速进入眼内各组织，房水、玻璃体中均有有药物的分布。所以，药物在眼内的良好的吸收并分布为治疗眼部疾病奠定了基础。但是，事物均有两面性，长期或不合理使用、滥用，亦为药物在眼部产生了不良的毒性反应也留下了后患。
1、抗生素药物
抗生素药物的作用机理，大多认为（抗生素、抗病毒、抗真菌药物等）其影响微生物生化代谢的过程，从而引起其结构或分子的的变化，杀灭微生物。
1.1. 妥布霉素、庆大霉素类
妥布霉素、庆大霉素为氨基糖苷类抗生素，其毒性作用可能与其非选择性的抑制细胞蛋白合成有关。一般使用二周以上可出现结膜乳头增生及滤泡形成性的结膜病变。角膜损害会见浅层点状角膜上皮浑浊，早期无强烈的眼部刺激症状，随着时间的延长及表现反应的加重，角膜出现点状糜烂、水肿，进而有一假性树枝状角膜炎样，甚至造成角膜溶解穿。近来，对庆大霉素的局部应用，已多次明确规定，不可用于结膜下及眼内注射，可引起黄斑坏死，视网膜急性的中毒性损害，表现为视网膜严重缺血的改变，造成视功能的急剧下降。
1.2. 喹诺酮类
喹诺酮类眼部用药，主要被广泛用于眼部用药无效的疾病，但喹诺酮类药物能够通过干扰线粒体、DNA合成引起角膜基质细胞的凋亡，且喹诺酮类还可以促进角膜基质金属蛋白酶的表达，从而增加角膜穿孔的风险，多项研究表明【1】多种喹诺酮类的药物对角、结膜上皮均有毒性，毒性强度由弱到强可依次为：莫西沙星（0.5%）<氧佛沙星（0.3%）≤左氧氟沙星（0.5%）≤环丙沙星（0.3%）≤加替沙星（0.3）。虽说莫西沙星毒性反应最小，但与其他药物之间的毒性强弱无异并无统计类的意义。
1.3. 抗真菌药物
目前临床常用的主要为两性霉素B及那他霉素及氟康唑眼药水，两性霉素B如系脂质体，临床上治疗真菌性角膜炎、溃疡及眼内炎。其刺激程度较单纯的两性霉素B要轻得多。那他霉素的角膜穿透力差，对眼外部真菌感染优于两性霉素B。无明显毒性反应。
那他霉素杀真菌的作用比较明显，主要是通过药物分子与真菌细胞膜上的固醇部分分子结合，形成多烯固醇复合物，改变细胞膜的通透性，使真菌细胞膜内的基本细胞成分衰竭。那他霉素的角膜穿透力差，对眼外部真菌感染优于两性霉素B。无眼类毒性反应。氟康唑眼水属三唑类光谱抗真菌药，点眼的毒副作用尚不太明显。
1.4. 抗病毒类药物
临床上抗病毒药物中滴眼剂有阿昔洛韦及更昔洛韦为首要选择，而此两种又为有高强度选择行的作用，对单纯疱疹病毒具有良好的作用，局部应用后常出现点状角膜上皮病变，及局部的灼热感，但相对比其他抗病毒药的毒性要低得多。
2、抗青光眼类药物
无论何种抗抗青光眼药物，如β受体阻滞剂、毛果芸香碱、肾上腺素激动剂等。 长期应用后致结膜炎症反应。常表现为结膜的杯状细胞减少，巨噬细胞，淋巴细胞及成纤维细胞增加，小梁细胞组织受到炎性细胞的浸润，造成病理性损害等。在角膜方面可致角膜上皮细胞微绒毛减少、胞膜皱缩、上皮异常增生、上皮脱落等。目前可降低泪膜的稳定性，泪液分泌减少等。前列腺素制剂如曲伏前列腺素、拉坦前列腺素为目前一线抗青光眼药物，使用后可使结膜血管扩张、结膜充血，睫毛异常增长，色素沉着加重，也有可能诱发单疱病毒性角膜炎的复发。玆于d2受体激动药主要通过抑制房水生成和增加葡萄膜-巩膜流出经络降低眼压，如溴莫尼宝避免了更昔的副作用，可作为β受体阻滞剂禁用患者的抗青光眼药，但其毒性表现可有结膜苍白，长期使用致过敏性结膜炎，痒、灼热感，结膜滤泡增生，视物模糊等。
3、糖皮质激素类药物
糖皮质激素具有良好的抗炎、抗免疫、抗毒等作用，临床上对于眼急性炎症，巩膜炎、葡萄膜炎、视神经炎，眼外伤及眼科手术后均具有较高的临床指导价值，且价格低廉。然而其毒副作用也显而易见。
长期使用糖皮质激素可诱发单纯疱疹病毒，如角膜炎的复发，还可诱发角膜基质钙化，角膜增厚，角膜上皮沉着，结膜过敏反应，笔者遇两例，长期应用地塞米松眼水致过敏反应，结膜毛细血管扩张，瘢痕形成，甚至结膜坏死。外伤或手术后致创口愈合延缓等，此外糖皮质激素引起眼压增高也是眼科临床上常见的而又常被忽视的。甚至到激素的青光眼，继发视神经萎缩的教训也是不鲜见的。笔者曾遇两例，一例为过敏性结膜炎，除了长期结膜下注射强的松龙外，一直滴用地塞米松眼水，结果到视野视野明显缩小再就诊，视神经已萎缩。另一例为睑板腺炎而一直使用妥布霉素地塞米松眼水，半年后，眼压升高至40mmHg以上，鉴于糖皮质激素引起眼压升高的机理较复杂，大多认为可能包括小梁网细胞外基质堆积，细胞水通道蛋白—1表达受影响，细胞骨架的改变，细胞表面糖皮质激素β受体表达降低以及表皮生长因子表达受到抑制等所致，此外，激素长期使用可诱导晶体混浊，特别后中混浊，形成后中下白内障。这可能为激素分子与晶状体分子赖氨酸残基共价结合从而导致晶体状混浊，形成白内障。
4、非甾体抗炎类药物
眼科临床上常用的非甾体抗炎药主要有双氯芬酸钠、吲哚美辛、酮咯酸（酮咯酸氨丁三醇滴眼液）等，应用较为广泛，是一种解热、镇痛、抗炎药物。这类药物的共同特征是不含类固醇所有的甾体环，直接抑制环氧化酶的活性，阻止前列腺素的合成，对环氧化酶也有抑制作用，从而减少白三烯生成，进一步生成前列腺素，而前列腺素在眼内炎症的产生和维持方面起到重要的作用，可使血—房水屏障和血—视网膜屏障破坏，引起房水蛋白含量增加，血管扩张，通透性的增加，白细胞趋化，导致眼内组织炎症反应，影响眼内压以及产生缩瞳作用。前列腺素在细胞内和房水炎症反应（过敏反应、疼痛反应等）中起调节作用。在某种程度上，非甾体类抗炎药比糖皮质激素更有优势，且无糖皮质激素的副作用的危险（如激素性青光眼等）。
但部分剂型点眼后刺痛感明显，出现流泪，结膜红肿、充血，严重时疼痛难忍，使患者不易接受。还可出现角膜上皮损伤，点状角膜炎，甚至可出现角膜溃疡穿孔等。此类情况可能是非甾体抗炎类药物能抑制成纤维细胞和角膜上皮增强，对角膜细胞具有毒性作用，并可能引起角膜细胞的凋亡；还可能包括对环氧化酶的抑制，基质金属蛋白酶表达增高及角膜知觉减退等。
5、局部麻醉类药物
眼科医生在术前、术中，甚至在检查过程中均需麻醉剂的辅助，且大多数局部滴用较多，一般以前常用盐酸丁卡因，由于其脂溶性高，穿透性强，与神经组织能结合较快而且牢固，故麻醉作用强。但毒性反应亦强，比其他类型的表麻药要强数倍，如长期使用可能使角膜疤痕化形成为永久性混浊等。近来大多使用盐酸奥布卡因，作用迅速，麻醉程度深，且对眼压及瞳孔的调节几乎无影响。局部麻醉药主要是对角膜产生毒性反应，可能通过中断微弱的胞浆活动，破坏角膜上皮的微绒毛从而抑制角膜上皮细胞的移动，也可引起角膜浸润环，由于表麻药与角膜上皮结合较紧，使用后不要用力眨目和揉眼，以免角膜上皮脱落等。
6、眼药水中的防腐剂
目前的眼药水中，绝大部分均有防腐剂，临床上主要有以下几类：（1）有机类：主要为山梨醇；（2）酚类：主要有苯酚；（3）尼泊金类：主要为羟苯乙醇；（4）醇类：常用苯甲醇等；（5）胺类：胺类常用的有苯扎溴铵及苯扎氯铵，而苯扎氯铵是最常用的药物防腐剂，但不是对眼表细胞毒性反应最大的一种防腐剂，可破坏角膜上皮细胞间的紧密结合，使角膜通透性增加，泪液膜不稳定，杯状细胞数量减少，上皮细胞鳞状化、凋亡，甚至破坏上皮屏障后损伤深层结构组织。这些防腐剂不但破坏角膜的组织结构，在某种程度上还可能抵消药物的治疗作用。
7、眼部局部用药的安全使用及注意事项
滴眼剂在眼科治疗上发挥了巨大的作用，临床上离开不了滴眼剂，任何一种药物都是双刃剑，古代民间就有“是药三分毒”的说法，这就是提示我们临床医生在治疗时，应严格遵守用药规定，充分了解各种眼药的性能、功效及毒副作用，准确诊断，充分了解各种眼药的特点，合理用药，避免重复用药、滥用药物，严格掌握药物的使用频率和周期，时刻警惕药物的毒副作用引起的医源性眼病，一旦发生医源性眼病及眼部的毒副作用，应立即停药，对症处理，以免发生不良后果。其次是加强宣传教育，对广大民众，尤其是眼病患者应加强药物使用的宣传及讲解，严格按照药物使用说明书进行使用、保存，不能自行加量或过久使用。总之，临床医生应规范用药，合理用药，严格密切注意其毒副作用，才能更好地发挥药物在临床使用中的合理性、有效性及安全性。
参考文献
【1】迟来婷，曲利军.药物的眼毒损害.【J】.中国中医眼科杂志.2014，24（4）：304.
